隋唐至宋元时期的邳州
隋581年，北周外戚杨坚夺取政权建立隋朝。隋初，置徐州总管府邳州，辖下邳、武原、良城等县。607年，隋炀帝改州为郡，郡治所由下邳城迁至宿豫（今宿迁市）。隋朝的大运河开通以后，隋炀帝带着一、二十万人沿着新开的运河巡游，官吏乘机向沿途百姓索要金银，人民深受其害，叫口不跌。隋朝末年，下邳人民无法忍受隋炀帝残暴统治，便纷纷起来反抗，163年，下邳人苗海潮聚众起义，后来率部投奔在淮南活动的杜伏威农民起义军，为推翻腐朽的隋政权做出了贡献。
唐朝建立后，将下邳郡的治所由宿豫迁回了下邳城，并改下邳郡为邳州，辖下邳、郯、良城等县。后来唐又改州为县，下邳县属泗州。唐代，下邳地区，社会安定，赋税较前代有所减轻，农民在安定的环境下，生产积极性大大提高，生产发展了，小麦比隋朝每亩多增产10%以上。唐东都洛阳含嘉仓的粮食，有不少来自邳州。手工业也很发达，邳州产的丝、绸、绢、绫比较著名。唐代出土大量瓷瓶、瓷盆、瓷碗等，说明当时唐代制瓷技术比前代有较大提高。唐代诗人李白、李商隐、温庭筠等都曾来过下邳，留下大量吟咏邳州的诗篇。李白留下的《经下邳圯桥怀张子房》诗：“我来圯桥上，怀古钦英风。惟见碧流水，曾无黄石公。太息此人去，萧条徐泗空”。表达了他对张良圯桥纳履的咏赞。
868年，戌守桂林的徐籍粮料判官庞勋，为反抗朝廷征兵戌边，便起兵进攻徐州，徐、泗地区的农民积极响应，形成一支声势浩大的农民起义军。起义军攻陷徐州，并以徐州为根据地四面出击，攻占了下邳、宿迁、丰、沛等十余县，截断了江淮粮道，唐王朝惊恐万状，急忙派康承训率兵20万，镇压了这次起义。不久，黄巢起义军兴起，秦彦率领农民军攻陷了下邳城，杀了下邳令，投奔了黄巢起义的队伍。
五代时期，各代都设武宁军节度使，下邳县属武宁军徐州管辖。后梁、后晋、后汉、后周均建都于汴（今开封市），下邳、徐州距离汴较近，是都城东部的屏障，因此各代对下邳、徐州的争夺激烈，连年战争，使经济遭到严重破坏，给人民带来严重的灾难。
960年，后周大将赵匡胤发动了“陈桥兵变”夺取政权，建立宋朝，历史上称为北宋。下邳县属京东路淮阳军，军的治所在下邳城。辖宿迁、睢宁二县。北宋时期，邳县地区一直处于比较安定的神会环境。这里以麦、菽作物为主，水稻也有种植，农业生产经常出现一季丰收，食用多年的美景。农副业也得到发展，栽种杏、栗、梨、桑、柳、槐等树，户户蚕桑，家家煮茧，生产的绢、绸、丝、绫非常著名。
北宋末年，宋江等率领农民军进攻淮阳军，不久，金兵南侵攻陷东京，1127年，金兵掳走徽、钦二帝，宋钦宗的弟弟赵构在应天称帝建立南宋。从1128年至1149年，下邳成了金、宋争夺的焦点。1129年，金军夺取下邳。金废军为州，属山东西路邳州，辖下邳、金陵、宿迁三县。为了与南宋抗衡，金宣宗将山东行省的治所由东平迁到邳州，并在下邳城东约三里路处另筑新城，作为行省的治所。宋将韩世忠曾五次攻打下邳，最后一次将邳州围困，金兵来救，韩世忠留一部分宋兵继续攻城，他带领一路人马北上迎敌，金、宋两军在加口镇展开一场激战，金兵大败。围攻邳州城的宋军，闻金兵败退，奋力攻下城南门，宋将成闵驱兵杀入城内与金兵展开巷战，受伤30余处仍奋力杀敌，不料金兵二路援兵赶到，金骑兵冲散宋兵，韩世忠只好撤兵南归。1141年，宋、金议和，邳州正式划为金的版图。但是，邳州人民不甘忍受金朝的血腥的统治，曾聚众20多万人起义，被金将蒲里镇压下去。
1271年，忽必烈建立元朝。元朝实行行省制度，下邳县属于河南行中书省归德府邳州管辖，元定都大都以后，为了满足蒙古贵族和都城粮米和布帛的需求，他们完成了从杭州到大都的整个大运河工程。邳州扼大运河南北要冲，既是交通枢纽，又是军事要地，大运河的贯通，促使邳州地区的经济日益繁荣。
1351年5月，刘福通在颖州领导红巾军起义，各地农民积极响应。下邳人李二在萧县联络了彭大、赵君用等人，佯称“河工”，混入徐州城内发动起义，居民纷纷响应，很快发展到10多万人。李二曾发放过一仓芝麻救济灾民，人民感激的称他为“芝麻李”。芝麻李占领徐州后四处出击，徐州属县很快被占领。起义军截断大运河的航道，击败前来镇压的援军，引起元朝统治者的极大恐慌。1352年，元丞相脱脱亲率大军镇压，起义军出城迎战，用铁翎箭射中了脱脱的马首，元军用巨石为炮，日夜攻城，终于攻破。芝麻李突围后被捕，惨遭杀害。1366年下邳为张士诚占领。同年，朱元璋领导的红巾军力量迅速扩大，元将陆聚向朱元璋投降，后来徐达擒张士诚，夺取下邳。
明清（鸦片战争前）时期的邳州
1368年，朱元璋在应天称帝，建立了明朝。明代，下邳称邳州，属南京淮安府，下辖宿迁、睢宁两县。
京杭大运河在元朝末年还渐淤塞不通。明成祖迁都北京后，为了保证京城的粮食供应，重新疏通了运河。1603年，黄河在山东决口，新河道又被淤塞。河督李化龙征集民工开挖新河道。自夏镇（今山东徽山）李家口引运河水向南经彭河、永河至加口与加河相汇，使运河水南下邳州直河口（今宿迁皂河）流入黄河。这段新开挖的河道叫东运河。从此，揭开了运河通过今邳州市运河镇的历史，为邳地水路运输创造了条件。明代，邳州设置直河司驻猫儿窝，负责运河堤岸的保护和维修。还设置新安司驻加口，职掌河清、河定、河成三闸的汛务，监督过往的船只。大运河畅通后，明政府每年从南方运粮船经过邳州达1200多只，运粮总量达20万吨以上。大运河的畅通，促进了邳州经济的快速发展。明朝中期，邳州的农业生产超过了前代的水平。特别是棉花栽种面积不断扩大，家家种棉，户户纺纱织布。
明朝崇祯年间，邳州还出了个琵琶演奏家汤应曾。他幼年丧父，家贫，母亲把他抚养成人。汤应曾天资聪颖、从小喜爱音律，年轻时就多次拜民间艺人为师，苦练琵琶技巧。在他20多岁时，听说陈州（今河南淮阳县)有个蒋山人琵琶弹的好，便赶到陈州拜师，经过勤学苦练，名声大振，传到京里，被皇上召见，后赠他一只玉琵琶和一身官锦、令他金殿弹奏《海青拿鹤》一曲，很受皇帝赏识，当即赐给米万斛。汤应曾后随军西征，他弹奏的《胡茄十八拍》、《洞庭愁思》等古曲深受将士们欢迎。他在军营多年，曾随边军到过嘉峪关、张掖、酒泉等地为士兵演奏，借以鼓舞士气。后辞职回乡。清军入关后，60多岁的汤应曾携老母亲流落淮浦一带，其后便不知所终。
清朝初年，邳州属江苏布政使司淮安府管辖，1724年（雍正二年），邳州改为江苏布政使所领的直隶州。到1733年撤直隶州，邳州属江苏布政使司徐州府管辖。
1668年（康熙七年）6月17日晚8时许，郯城发生8.5级大地震，邳州“坏城廓、庐舍殆尽。远近压死者不可胜数。”燕子埠寨山奶奶庙摩崖地震石刻准确记载了这次地震发生的准确时间、范围和震害程度，成为研究这次大地震的佐证文物。
7月12日，黄河在邳州花山坝决口，邳州城全部陷在黄水之中（今睢宁古邳镇的旧城湖，便是三百多年前邳州城的遗址）。当时知州黄日焕遍查邳州各地，最后选定洪福山南（今邳城镇）重建新州城。徐州府拨给国库白银43000两，用四年时间建成。后有文人登洪福山鸟瞰邳州城，感慨万千，即时赋诗一首：“山势蟠空混似龙，岭下楼阁绕轻松，欲游忘却朔风冷，向晚犹登洪福峰。”
明朝时期，黄河经徐、邳一段经常决口，给邳州人民带来无穷的灾难。据《邳志补》记载，明清两代黄河侵及泗水决口，使邳州受灾共达51次。明中叶以后，治河官员重视筑堤和疏浚河道。明万历年间，潘季驯曾在徐、邳、宿三地的黄河两岸修堤56000余丈。李化龙疏通了丰、沛以下河道。但这一期间邳州“麦禾漂没”，“田庐尽殁”的惨重灾情仍未有根本解除。加之旱、蝗虫灾害，瘟疫流行，真是地瘠民贫，饥殍遍野。就在这样的年代里，也有才子荟萃出世。清代邳州著名才子张文醇，滩上街人，9岁时六经皆已成诵，10岁做文章即有独到见解，12岁作《红豆词》，18岁举秀才，岁试列全省第一名。他12岁作《杂感诗》云：“生平爱读书，终日卷在手。每饭置之前，举著恒忘口。向者可解忧，吞以书为酒。向者可会心，吾以书为友。”他的代表作有反映凶年饥岁、生民涂炭的惨状以及地主豪绅为富不仁、巧取豪夺丑行的，如《新乐府》、《田家谣》；有揭露官府勾结坏人、鱼肉百姓罪行的，如《捕盗谣》等。张文醇的诗，真实而具体地记录了清末邳州的社会现实，反映了劳动人民的疾苦，揭露了封建社会的黑暗。