1842年8月，中英《南京条约》签订后，清朝政府不敢在提“禁烟”，于是，在侵略者的庇护和清政府的默许下，外国的鸦片贩子更加肆无忌惮地把大量鸦片贩运到中国倾销。随着鸦片的大量输入，吸食鸦片的人越来越多。当时，邳州吸食鸦片的人达数千。鸦片的输入，造成大量白银外流。面对这一严峻的社会问题，清政府里有些官员建议自己种植罂粟炮制土烟（即鸦片）的办法，用来抵制鸦片的输入，减少白银的外流。在清政府官员的支持下，罂粟的种植在邳州一带蔓延开啦。鸦片的泛滥，曾引起地方官员的重视，他们成立了戒烟局，查禁一些鸦片出售单位，收缴烟具，配制戒烟药丸，采取了戒烟措施，收到了一定戒烟效果。但是，对社会的震慑力不大，禁烟活动长期处于劝而不戒，禁而不止的状态。
清朝的捻军农民起义，从1858年（咸丰8年）至1867年（同治6年）先后十次来邳州，在滩上、官湖、加口、窑湾、旧城、龙池等地碾转奔袭与清军作战。1859年4月，捻军第三次来邳，在旧城杀死清朝巡检官费樾，1861年5月，捻军第六次来邳，攻占滩上，杀死加口讯把总武占魁。9月，在大滩捻军数万人与清保用知府窦元灏、参将于殿甲率领的清军、地方团练激战两昼夜，歼灭清军1000多人。窦元灏、于殿甲在这次激战中身亡。1865年1月僧格林沁亲王率骑兵来邳剿捻军，捻军采取灵活的运动战术，千里驰骋避敌锋芒，从官湖回击于新安镇，走郯城回山东曹州，把清军引至菏泽高楼寨附近，击毙僧格林沁，歼灭一支清军主力骑兵。1866年5月4日，捻军第十次来邳，首领任化邦（太平天国封鲁王）、赖文光（原太平天国遵王）等率军来邳，攻陷龙池、炮车等地，歼灭一批团练，后经睢宁攻陷宿迁县城。
声势浩大的捻军起义，直接威胁清朝政府，特别是捻军与太平军联合之后、清政府更视捻军为大敌为了扑灭这支农民革命武装，经皇帝派遣的总兵以上的大臣就有24个，其中钦差大臣有僧格林沁、曾国藩、李鸿章、胜保、袁甲三、周天爵等6人。他们除直接指挥亲军和各州府县的清军外，还到处办团练，利用豪绅地主武装剿灭捻军。邳州的郇家楼（现在属于新沂市）、官湖、岔河、滩上、新河、炮车、龙池等地豪绅地主纷纷办起团练，筑村寨、哇圩壕，抗拒捻军，配合清军“围剿捻军”，在战斗中被捻军杀死的团练长，练丁就有400多人，保用知府窦元灏是郇家楼大地主，他率团练在大滩战斗中，他同他的家族中9人被捻军杀死，朝廷追赠他为大仆寺卿，赏给云骑尉袭职。他的父亲窦象彝、弟弟窦元浑等10多人也受到朝廷的封赏，就连他仅出生6个月的儿子窦鸿年也袭职云骑尉。
洋务运动和义和团运动时期的邳州
19世纪70年度，洋务派在发展军事工业的同时，又办了一批与民用有关的缫丝企业。曾国藩、左宗棠担任两江总督时期，提倡栽桑养蚕，并发给各县大量桑苗让农民领种。我市农民自汉代以来就有养蚕习惯，这次又扩大了桑田面积。每年夏季，各大城市的丝贩有很多来邳收购丝。我市也有不少居民把生产的丝集中起来运往徐州、南京、苏州等地出售。这就大大促进了我市商品经济的发展。
戊戌变法前的学校称为书院，我市有东徐书院（今在邳城镇）、峄阳书院（今在睢宁古邳镇）等。戊戌变法时，光绪帝下诏设立中小学堂；将峄阳书院改为峄阳初等小学堂。此后，学堂逐渐增多，到1911年辛亥革命前，邳州共设学堂43所，其中高等小学堂11所。主要有官办的邳州圯上高等小学堂，民间集资办的官湖震东、宿山震亚、岔河荟萃、加口敬简等高等小学堂，同姓家族合资办的郇楼粹新、戴圩高等小学堂。其余33所为初等小学堂。这些小学堂大都是由私塾演变而来。初等小学堂学制为5年、高等小学堂学制为4年。教学内容废除了私塾的八股文和试帖诗，开设修身、国文、算数、体操等课程。1914年后，各小学一律用中华书局出版的教科书作为教材。除学堂之外，还有塾馆几十所。教材仍为《三字经》、《百家姓》、《千字文》、“四书”、“五经”等儒书，教法则沿用填鸭伴以背诵的管理办法，动则体罚，伤害少儿匪浅。教育行政部门曾多次明令禁办或改良，但执行不力，徒居形式。
邳州的邮政事业兴办于1902年，截至辛亥革命前先在窑湾（今属新沂市）设二等邮政局，后在官湖、滩上、邳城、土山、八义集、旧城（今睢宁古邳）设邮政代办处。民国初，相继增设碾庄、八路、徐塘、倚宿、四户6个代办处，不久邳城设电报局，增加快信业务。
辛亥革命前后的邳州
1912年（民国元年）改邳州为邳县，属江苏省。邳城为县政府所在地。
清朝末年和民国初期，由于邳县水旱等灾害年年发生，农业生产十分落后，粮食不够食用，有百分之八十的农民过着糠菜半年粮的生活。手工业只有一些油坊、酒坊、规模很小，生产方式十分陈旧。铁业、木业都是个体经营，只能生产日常所用的家俱和农具。商业贸易以官湖、邳城、八义集、土山等集镇最为繁荣，经营者多为外省客籍商人。
官湖镇地处交通要塞，逐渐成为邳县商品集散的中心。清道光年间，由于居民苦于水灾匪患，乡绅刘振生倡议修圩。圩成后，又重整街道，并起会（每年旧历10月25日）兴集（每旬2.4.7.9）。从此，官湖的10月25日古会便名扬数省，河北、内蒙古的商人都纷纷赶来销售皮货。市面上店铺林立，各种字号应运而生。结队前来经商的很多，其中规模较大、影响较广的要数河北的“冀州帮”,山东的“藤县帮”，“淮县帮”、安徽的“安徽帮”，陕西的“陕西帮”。有的还建立会馆，如“山西会馆”等。
官湖商户中仅注册的就有49家，楼房千余间，店员雇工达2000余人。经营的商品有棉纱、棉布、颜料、百广杂货、煤油、铁货、土布、药材、茶食、鞋帽、绸缎等，经营品种繁多，范围很广。著名的字号店有太泉永、裕丰典、锦丰焕、源兴永、广义丰、大德隆、汪德隆、隆盛远、恒盛公等。这些字号店，经营灵活，实力雄厚，有的分店散布数省。如大德隆中药店，店主经营有方，治店严谨，所售药材货真价实，生意日兴。大德隆药材皆从南京、上海等地购进，除售一般性的药草之外，还有很多地方罕见的贵重药材，如牛黄、羚角、犀角、海马、珍珠、麝香等。稀有的进口药材也较齐全，如高丽参、西洋参等。药店不仅零售，还兼批发，远销河南、安徽、山东等省。1938年，日本侵占官湖，药店遭到抢劫，一次就被用四辆大车拉走50多车中药材，由此，足见大德隆规模之大。