战国时期的下邳起初是属于齐国，公元前334年，齐威王封他的相邹忌为成侯于下邳。公元前284年，楚国夺取齐国的淮北地区，下邳又成为楚国的版图。下邳属于楚国的时期只有七、八十年，但是受楚文化的影响很深，操楚音、跳楚舞、唱楚歌、自称楚人。刘林战国墓出土的陶鼎、铜壶上面的铭文都具有楚国文物特有的风格。
秦公元前221年，秦始皇统一六国，推行郡县制，置下邳县，属于泗水郡，这是下邳称县的开始。秦朝时期统治严酷，修造阿房宫和骊山陵墓，人民负担沉重。公元前209年，陈胜、吴广在大泽乡点燃了农民起义的熊熊烈火，刘邦在沛县聚合几百人的队伍起义响应。张良在博浪沙椎刺秦始皇未遂，后逃往下邳，刘邦率军占据下邳，张良便加入刘邦起义的队伍，并以兵法辅佐刘邦，终于在公元前207年将秦朝推翻建立西汉。
刘邦建立西汉政权以后，于公元前202年封韩信为楚王，都下邳。次年，有人密保韩信谋反，刘邦又将韩信降为淮阴侯，并将淮西的东海、彭城、薛等地36个县封给刘邦的弟弟刘交，仍称楚国，都彭城。楚分下邳为下邳策、武原县（今加口、戴庄镇一带）、良成县（今陈楼镇以北）。公元前154年，汉景帝颁发削藩诏书，吴、楚等七个诸侯国举兵反叛。下邳在周邱的策反下，一夜间就有3万人响应，给汉王朝构成了严重的威胁，这就是历史上的吴楚“七国之乱”，但是仅仅3个月便被汉王朝平定了。平定叛乱之后，改楚国为彭城国。公元8年，外戚王莽篡取汉权，改国号为“新”改下邳县为闰俭县。
东汉永平15年（公元72年），汉明帝刘庄置下邳国，封其子刘衍为下邳王，都下邳城。下邳国共辖十七个县，它的辖区北至今江苏新沂市、邳州市，南至盱眙县和安徽省嘉山，东至涟水、淮安、清江。下邳国传五代，前后立国134年。
两汉时期，邳州的经济比较繁荣。公元86年，张禹为下邳令时，引泗水灌溉，开垦荒田千余顷，从淮南迁到邳落户者达一千余户。在汉代墓葬和遗址中出土的铁工具有翻地用的犁、中耕用的锄头，收割用的镰刀等。两汉时期，牛耕普遍得到推广，人们利用畜圈积肥，用井水灌溉，使农业丰产增收有了保障。当时种植的粮食作物主要是谷子、高粱，部分地区种植水稻。两汉时期的交通运输主要靠河流，纵贯邳州南北的沂水、武水，是连接中原、山东和淮河流域的重要渠道，承担这一地区的灌溉和重要交通运输任务。两汉时期，邳州的手工业也比较发达。东汉时葛峄山发现铁矿，下邳设铁官，专管采铁。冶铁业除了制造各种农具外，还制造铁刀、剑、戈、戟等兵器，斧、铲、锛鼎等用具。纺织是当时家庭的普遍的手工业，在占城镇白山出土的汉代纺织图，反映了从富门豪室到普通家庭纺织业的情景。主要纺织品有麻布、锦、纱、细绢等。此外，邳州还出土大量的铜镜、陶器、瓷器等汉代文物。
三国、两晋、南北朝时期的邳州
东汉末年，爆发了全国大规模的黄巾起义。起义军焚烧官府，攻打城池，地方官吏大多弃城逃窜，下邳王刘意也弃城出逃。黄巾起义失败后，东汉政权已经名存实亡，出现了几个割据一方的军事集团，下邳，徐州一带成为军阀混战的场所。公元193年，曹操的父亲曹嵩被徐州牧陶谦的部下杀害。这件事给曹操兴师罚徐扩大地盘提供了借口。同年秋天，曹操率军进攻陶谦，在徐州一带屠杀数十万人。后来陶谦病死，刘备任徐州牧。
刘备得了徐州后，盘踞在寿春（今安徽省寿县）的袁术起兵进攻刘备，还勾结投降刘备的吕布袭击下邳，俘虏了刘备的妻子和其他一些官吏，刘备被迫向吕布投降，退住小沛。公元97年，袁术派七路大军进攻下邳，被吕布打的打败。吕布又进攻住小沛的刘备，刘备兵败，投降曹操。后曹操率领精兵东征吕布，围困下邳城达三个月之久，并用沂水和泗水灌城，吕布山穷水尽，被迫登上白门楼投降，最后被曹操缢死。
曹操得到了徐州，派车胄为徐州刺史，公元199年，袁术准备北上投靠从兄袁绍，曹操派刘备阻击袁术于下邳南，袁术退回。刘备乘机袭杀车胄，后公开叛变曹操，刘备派关羽留守下邳，自己仍然统兵驻守小沛。东海一些郡县也纷纷背叛曹操，归附刘备。第二年，曹操再次东征徐州，刘备被击败，关羽被围困在土山（今土山镇），最后被迫投降。曹操收复徐州后，回军官渡，全歼袁绍主力，为后来统一北方奠定了基础。公元220年，曹丕做了皇帝，国号魏。魏置下邳郡，属徐州。下邳郡辖下邳、良成两县。武原县仍属彭城郡。
公元265年，魏国权臣司马炎夺取政权，建立晋朝，历史上称西晋。西晋武帝时置临淮郡辖下邳县。公元286年，晋武帝将治所迁到下邳，并将临淮郡改为下邳国，统辖下邳等七县。公元316年，西晋结束。317年，司马睿在建康建立政权，历史上称东晋。东晋置下邳郡。在东晋十六国时期，下邳被石勒功陷，后归属赵。符坚夺取下邳，又归秦。后来下邳又被东晋夺取。这一时期，下邳县虽属屡易，但都属下邳郡，郡治所都设在下邳城。
南朝宋置下邳郡，属徐州。下邳郡辖下邳、良城、武原三县。宋统治下邳48年。北魏夺取下邳置东徐州，治所在下邳城。东徐州辖下邳郡。下邳在魏66年又归梁，梁武帝改置武州，改下邳县为归政县。后下邳入于齐。陈伐齐，下邳又归陈。北周夺取陈江北地区，下邳又属北周。北周改下邳郡为邳州，这是下邳称邳州之开始。
在南北朝160多年的时间里，邳州为南北双方争夺的地方，战乱频繁，民不聊生，户口锐减，水利设施多年失修，农业生产受到很大的破坏。
魏晋南北朝时期邳州地区佛教非常盛行。据《邳州志》记载，东汉末年，徐州牧陶谦手下的笮融，用下邳、彭城和广陵三郡的赋税，大兴佛屠佛祠。笮融在下邳城建造了徐州地区最早，也是当时全国最早的楼阁式9层佛塔。这座塔下面是重楼，上面是金盘，周围有可容3000多人的阁堂环绕。还用铜铸造佛像，黄金涂身，并穿上彩锦袈裟，十分豪华。每次礼佛时，四、五里建方的地面都铺上席子，上面放置酒食，任人饮用。附近来观看和就食者达万人之多，使下邳、徐州一带当时成为我国东部佛教传播中心。这座雄伟壮观的佛塔后来毁于战火。南北朝时，由于佛教盛行，涌现出一批研究佛教的著名的学者，南朝梁时下邳人僧佑是当时最著名的学者，他编著的《弘明集》、《出三藏记集》、《释迦普》等是研究中国佛教历史的重要资料。